上海市肺科医院胸外科深耕肺癌新辅助手术治疗

——显著提升局部晚期肺癌手术切除率，为更多患者赢得外科治疗机会

上海市肺科医院胸外科，在靶向、化疗免疫的治疗效果获得充分证实后，把握严格的手术适应症，依托深厚的技术积累，大力开展肺癌新辅助后手术治疗，完善肺癌综合治疗的关键一环。截止2023年6月，累计完成肺癌新辅助后手术治疗（包含开胸手术、胸腔镜手术、达芬奇机器人手术）1044例。

新辅助治疗

肺癌仍然是中国和世界范围内癌症死亡的主要原因。约20-25%诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）的患者能够获得手术可切除的机会;然而，有30-55%的接受根治性手术切除的患者出现复发，并最终死亡^1-3。新辅助治疗是指在局部治疗之前进行的可提高治愈率的治疗方法。新辅助治疗旨在及时治疗亚临床微转移性疾病，提高R0切除率，最终改善预后。然而，相比单纯手术，术前化疗仅使IB-III期NSCLC的5年生存率提高了5%^4-6。近年来，生物标志物驱动性治疗方法改善了晚期NSCLC的治疗效果及生存获益。因此，局部晚期肺癌的新辅助治疗策略，重新受到了关注。采用靶向疗法和免疫疗法单独或与化疗联合进行的多项新辅助治疗临床试验，对局部晚期NSCLC的治疗产生了积极作用⁷。

NSCLC新辅助靶向

可切除的EGFR突变NSCLC的新辅助靶向治疗目前尚处于起步阶段。鉴于EGFR-TKIs在EGFR突变的晚期NSCLC中的治疗潜力，目前已将其应用于可切除的EGFR突变的局部晚期NSCLC的辅助治疗，也有许多中心开始进一步探索新辅助靶向治疗联合手术这种临床策略的潜在治疗效果。

在可切除的NSCLC中，靶向治疗的大多数数据是在EGFR突变的人群中获得，涉及其他分子亚群的（如ALK重排NSCLC的ALINA试验[NCT03456076]）也正在进行。一些使用EGFR-TKIs新辅助治疗的研究已经发表。EMERGING-CTONG110323是迄今为止发表的唯一一项随机对照研究（RCT），在72例III-N2期EGFR突变NSCLC患者中比较了新辅助和辅助厄洛替尼与新辅助和辅助含铂双药化疗。尽管这项研究没有达到既定的客观缓解率（ORR）的主要终点，但厄洛替尼在无进展生存期方面比含铂双药化疗有统计学意义的改善（21.5月 vs. 11.4月）⁸。厄洛替尼组有9.7%的患者呈现显著病理缓解（MPR），而化疗组无MPR。三项涉及新辅助吉非替尼或厄洛替尼的小型单臂II期研究显示，ORR为42.1—61.5%，MPR为7.7%—24.2%^9-11。

值得注意的是，这四项试验中并非所有患者都成功地接受了根治性手术。尽管R0切除率最低的试验仅包含III-N2期病变，但43例患者最终采用放化疗作为替代治疗方案。此外，这些研究中，对EGFR-TKIs的ORR似乎比在晚期患者中观察到的要低，可能的原因是EGFR-TKIs的持续时间和类型可能会影响MPR。需要更大规模的研究来验证这些发现，并进一步了解缓解率和耐药性的决定因素，以开发EGFR-TKIs新辅助治疗的最佳策略。

两项单臂II期试验研究了三代EGFR-TKIs奥希替尼作为可切除EGFR突变NSCLC新辅助治疗的可行性^12-14。NCT03433469研究共纳入13例EGFR突变的I-IIIA期可切除NSCLC患者，接受1-2个周期（28天/周期）的奥希替尼治疗，随后接受手术。结果显示部分缓解（PR）6例（46%），疾病稳定（SD）7例，疾病控制率（DCR）100%。术后病理显示2例（15%）为MPR，无病理完全缓解（pCR），病理和淋巴结降期率分别为69%和80%。与一代EGFR-TKIs研究结果相似，新辅助奥希替尼的治疗耐受性良好，未观察到严重不良事件，也没有意外延误手术或手术并发症发生。NEOS研究在2022年欧洲肺癌大会（ELCC）上更新了其结果，报告称新辅助奥希替尼治疗的ORR为71.1%，R0切除率为94%。在28例经病理评估的患者中，3例（11%）实现了MPR，其中1例（4%）实现了pCR，13例（46%）获得了超过50%的病理缓解。此外，术前给药奥希替尼耐受性良好，未明显增加围手术期并发症。目前正在进行的III期NeoADAURA研究旨在探索奥希替尼单药或联合化疗作为新辅助治疗用于可切除EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性。NeoADAURA研究将新辅助治疗时间定为9周，主要研究终点为MPR，研究细节及结果有待公布。

上海市肺科医院胸外科临床研究团队目前正开展4项新辅助靶向治疗临床试验（包含IIT和GCP，新辅助药物为国产二代、三代EGFR-TKIs，一代EGFR-TKIs新辅助治疗试验已完成入组工作），患者经新辅助治疗后评估手术指征，并转至上海市肺科医院胸外科各临床团队手术治疗，手术恢复后再进一步评估辅助治疗计划。

NSCLC新辅助免疫/化疗免疫

在以PD-L1作为预测性生物标志物的晚期非癌基因驱动的NSCLC中采用单免疫和化疗免疫治疗获得了令人瞩目的治疗效果后。新辅助免疫治疗近来在肺癌的新辅助治疗中备受关注⁷。已经进行了多种PD-1和PD-L1抑制剂作为单药或与铂类化疗药物或CTLA-4抑制剂联合治疗的新辅助临床试验^15-26。

Forde等人里程碑式的研究结果显示，2个周期新辅助nivolumab的耐受性良好，ORR为9.5%，MPR为45.0%，cPR为10.0%²⁰。其他PD-1或PD-L1抑制剂作为术前单药治疗的类似研究，也显示出了不同程度的治疗效果^21-23。根据2023年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的II期LCMC3试验（NCT02927301，目前PD-1/PD-L1相关样本量最大的新辅助免疫II期研究中）的最新结果，在可切除的IB-IIIB期NSCLC患者中，与未接受阿替利珠单抗辅助治疗的患者相比，阿替利珠单抗新辅助+手术切除+术后阿替利珠单抗辅助治疗，患者的无病生存期（DFS）延长，总生存期（OS）有延长趋势。具体来看，在MPR人群（n=137）中，接受阿替利珠单抗辅助治疗的患者（n=53）的3年DFS为83%，而未接受阿替利珠单抗辅助治疗患者的3年DFS为64%；中位随访3.1年（范围：0.15-4.7）时，接受阿替利珠单抗辅助治疗患者的3年OS达到了89%，而未接受阿替利珠单抗辅助治疗患者的3年OS为77%。在非MPR人群中，接受阿替利珠单抗辅助治疗患者的3年DFS为80%，而未接受阿替利珠单抗辅助治疗患者的3年DFS为62%；相应的3年OS分别为87%和75%。在MPR人群（n=137）中，总体3年DFS和OS分别为72%和82%。且不同分期患者的DFS率和OS率相似。I/II期患者（n=70）的3年DFS率为75，而III期患者（n=67）的3年DFS为70%。I/II期和III期患者的3年OS分别为82%和81%。

考虑到单药治疗的低缓解率，新辅助联合免疫治疗的作用已经获得了一定的探索。NEOSTAR是一项纳入44例患者的II期RCT，旨在比较术前nivolumab联合ipilimumab和单药nivolumab的治疗效果，MPR为主要终点¹⁹。与单药治疗相比，联合用药显著提高了MPR（联合38.1% vs单药21.7%）和cPR（联合28.6% vs单药8.7%），且没有增加药物毒性。

新辅助化疗免疫（多种化疗基药和不同的PD-1和PD-L1抑制剂）也进行了类似的探索，ORR为46.2—76.1%，MPR超过80%，cPR超过60%（3. 24、28、29、54、55）。CheckMate-816为首次评估新辅助nivolumab（PD-1抑制剂）联合化疗（NC组）对比单纯化疗（C组）治疗可切除NSCLC安全性与有效性的Ⅲ期临床试验，该研究显示NC组显著提升了cPR（24.0% NC组 vs 2.2% C组）²⁰。MPR（36.9% NC组 vs 8.9% C组）和ORR（53.6% NC组vs 37.4% C组）也有所改善。此外，NC组中位EFS为31.6个月（95%CI：30.2-未达到），C组为20.8个月（95%CI：14.0-26.7），风险比为0.63（97.38%CI：0.43-0.91，P=0.005）。NC组与C组的1年PFS为76.1%与63.4%，2年PFS为63.8%与45.3%。NC组与C组中位整体生存期均未达到（风险比0.57，99.67%CI：0.3-1.07，P=0.008）。AEGEAN研究作为首个公布结果的探索“新辅助化疗免疫+手术+辅助免疫”治疗方案疗效与安全性的III期研究，针对II-IIIB期手术可切除的NSCLC患者，采用了术前4个周期新辅助化疗免疫及术后12个周期的辅助免疫治疗方案。研究共纳入802例患者，在首次计划的EFS中期分析中，中位随访时间11.7个月，数据截至2022年11月10日²⁷。试验组和对照组分别入组366例和374例，最短随访时间为6.7个月。在手术治疗阶段，接受手术比例分别为80.6%和80.7%，其中完成手术的患者分别为77.6%和76.7%，R0切除率分别为94.7%和91.3%。试验组和对照组的中位EFS分别为NR和25.9个月（HR 0.68; 95%CI 0.53-0.88; P=0.0039）。各亚组EFS结果均显示出试验组的治疗获益趋势。此外，发现不论基线PD-L1表达水平如何，均能观察到EFS获益。不同的新辅助铂类化疗并不影响EFS获益。试验组和对照组的pCR分别为17.2%和4.3%，差异值为13%（95%CI 8.7%-17.6%），P=0.000036；MPR分别为33.3%和12.3%，差异值为21%（95%CI 15.1%-26.9%），P=0.000002。而且各亚组pCR均有获益。安全性上，两组患者间暂未观察到显著差异。此外，尚有其他新辅助免疫化疗试验正在进行中，包括Neotorch研究（特瑞普利单抗（PD-1）联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助+手术+辅助III期临床研究）、IMpower030研究（阿替利珠单抗（PD-L1）联合化疗新辅助治疗III期研究）等，待后续结果公布。

与新辅助EGFR-TKIs治疗相比，新辅助免疫治疗与更高的3级及以上不良事件发生率相关，特别是与化疗联合应用时^16,17,19。此外，免疫介导的副作用，如肺炎和内分泌疾病，可导致延迟或取消手术，也可使围手术期评估及治疗更复杂，特别是需要使用类固醇激素药物治疗副作用时。

上海市肺科医院胸外科临床研究团队目前正开展2项新辅助单免疫和10余项新辅助化疗免疫（包含IIT和GCP）试验的入组工作，患者由胸外科新辅助治疗团队评估-治疗-再评估后，转至上海市肺科医院胸外科各临床团队手术治疗，手术恢复后再进一步评估辅助治疗计划，整个综合治疗过程实现全程化、精细化管理，免于患者困惑奔波。

SCLC新辅助模式探索

上海市肺科医院胸外科临床研究团队正在进行3项SCLC新辅助化疗免疫+手术+辅助化疗免疫治疗模式的探索，目前已看到治疗获益趋势，期待最终研究结果的公布，为SCLC综合治疗提供高级别循证医学证据。

新辅助放疗

新辅助放疗的研究多为评估与化疗联合治疗局部晚期病变^28-34。预计可切除肿瘤的患者，在术前新辅助全身治疗中，添加放疗可增加缓解率并提供局部控制。当将新辅助放化疗与单纯新辅助化疗进行比较时，放化疗获得了病理降期，使更多的患者达到MPR。然而，这一结果并没有转化为生存率的提高，这一结果在多项研究中一致^30-32。

在两项研究中，将新辅助放化疗+手术与根治性放化疗进行比较，没有发现生存获益。然而，接受三联疗法的患者比接受根治性放化疗的患者局部复发更少^33,34。这一结果表明了识别存在局部复发风险患者的重要性，需要明确哪些患者将从手术中获益更多。在这方面，放射抵抗生物标志物如KEAP1和NFE2L2提示了放疗后的高局部复发风险，可用于指导患者筛选³⁵。

上海市肺科医院胸外科新辅助研究代表性成果展示

LungMate-001，LungMate-002和Lungate-004的研究情况及成果已在前文“上海市肺科医院胸外科积极开展临床研究——临床井井有条，研究欣欣向荣”中提及。

上海市肺科医院胸外科团队于2022年先后报道了新辅助化疗免疫后袖式切除治疗局部晚期NSCLC及新辅助化疗后双袖式切除治疗中央型NSCLC的结果，包括围手术期和肿瘤学结果，初步验证了局部晚期NSCLC患者在接受新辅助治疗后进行袖式/双袖式切除术的可行性^36,37。2023年，团队报道了全球最大宗新辅助后袖式肺叶切除术治疗局部晚期肺癌的研究，评估了袖式肺叶切除术在新辅助治疗后的可行性与安全性。研究共纳入613例患者，其中124例既往接受过新辅助治疗。结果显示，新辅助治疗并未明显增加术后并发症发生率，且新辅助化疗免疫的cPR明显优于新辅助化疗。该项研究首次通过大样本数据证实了新辅助治疗后袖式肺叶切除术的安全性。相关论文发表于国际胸外科顶级期刊J Thorac Cardiovasc Surg.，为“新辅助联合手术”治疗局部晚期肺癌这一治疗模式的进一步推广普及提供理论依据。这也是中国胸外科再一次走在世界前列，引领了局部晚期肺癌新型综合治疗模式的发展。

上海市肺科医院胸外科团队于2022年在国际肺癌核心期刊Lung Cancer上发表了一项纳入76 例接受了新辅助化疗免疫疗法的可切除NSCLC患者的真实世界观察性研究。结果显示新辅助化疗免疫的MPR为 64%，cPR为37%，69%的临床N2患者获得淋巴结降级（病理诊断为N0（39名）或N1（3名））。III期患者的1年PFS为91%。且新辅助化疗免疫相比新辅助化疗，并未增加术后并发症率。此外，团队也进一步评估了NSCLC接受新辅助化疗免疫联合手术切除的围手术期结果，与新辅助EGFR-TKI和新辅助化疗相比，结果相似，且无意外围手术期并发症发生³⁸。两项研究均对“新辅助化疗免疫+手术”这一局部晚期肺癌治疗模式的围术期安全性进行了评估论证，为局部晚期肺癌的综合治疗模式提供了有价值的循证医学证据。

上海市肺科医院陈昶教授团队，建立了NSCLC新辅助免疫治疗疗效预测的人工智能模型，结果发表于EBioMedicine。研究情况详见前文“人工智能多组学系列科研成果简介”。此外，陈昶教授团队设计并开展了一项多中心研究，以探索PET-CT检查中SUVmax值在新辅助化疗免疫治疗方面的预测性能。结果发现ΔSUVmax%和治疗后的SUVmax可以有效预测接受新辅助免疫化疗的NSCLC患者的MPR。且其预测性能不受新辅助方案的影响。该研究进一步完善了PET-CT检查在NSCLC新辅助疗效预测上的意义。研究结果发表于国际肺癌核心期刊Lung Cancer。此外，陈昶教授团队也探索了外周血中炎性生物标志物对新辅助治疗后的MPR预测价值。研究发现，全身免疫炎症指数（SII）与MPR独立相关，建议进一步的前瞻性研究评估，研究发表于Cancer Immunol Immunother.³⁹。上述三项研究，从不同角度探索了对新辅助治疗疗效的预测因子，为完善NSCLC新辅助治疗疗效评估体系提供了重要价值。

总结

新辅助治疗和辅助治疗的发展仍处于初期阶段，需要大量临床试验结果和长期生存数据。由于NSCLC的异质性，特别是III期病变，治疗策略需要个体化以改善疗效。密切的多学科合作和严谨的患者选择仍然是新辅助治疗成功的关键原则。随着研究的不断深入，新辅助治疗方法将发挥更大的作用。

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